听神经病ANSD是听神经功能异常而外毛细胞功能正常的一种听觉障碍性疾病，Starr将一组主诉听力下降、言语识别率差、纯音测听以低频为主的、轻到中度的感音神经性听力损失，言语识别能力与纯音听力不成比例地严重下降，ABR缺失或反应阈比短声主观听阈或纯音听阈差得多，耳声发射正常或可记录到，也可记录到耳蜗微音电位（CM），影像学检查未见异常的疾病命名为“听神经病”。

2003年，国外有专家认为“听神经病”这个名称对这种疾病的表述不够准确，在参考来自各方（听力专家、医学专家、患者等）的意见后，一致认为将它定名为“听神经病谱系障碍(Auditory Neuropathy Spectrum Disorder, ANSD)”更合适（下文简称ANSD）。

ANSD系听觉信息传输处理过程的异常。先天遗传和后天因素均可导致ANSD。

01. 遗传性ANSD

据估计，40%的ANSD病例有遗传因素（Sininger2002年）。ANSD的遗传原因可以是非综合症性（孤立的）或综合征性（与一系列疾病有关）。最常描述的ANSD孤立性遗传原因是由于DFNB9、DFNB59和AUNA1基因的突变，每个基因都导致错误编码的蛋白（Del Castillo等2012年）。

OTOF基因与常染色体隐性遗传疾病DFNB9非综合征性先天性耳聋有关。该基因编码一种名为otoferlin的蛋白质，它对毛细胞传入带状突触的钙依赖性突触小泡胞吐作用至关重要（Beurget等2010年），可将感觉信号从IHC传递到听神经。根据Pangršič等(2012年)所述, 已有60个以上的致病性突变被报道，这些突变会影响otoferlin蛋白的编码。这些突变大多数会导致严重的语前聋，一些表型特征是听力的剧烈波动和体温的变化 (Starr等1998年，Varga等2006年)。DFNB9患者的神经功能往往保留，因此由otoferlin突变引起的ANSD不是神经病变，而是突触前病变。在DFNB9的某些病例中，OHC最终会出现功能障碍，可能是因环境因素或基因修饰引起（Del Castillo等2012年）。

DFNB59基因编码一种叫做pejvakin的蛋白，它存在于耳蜗和前庭系统的毛细胞、耳蜗的柱状细胞，以及听觉传入系统耳蜗核的螺旋神经节和神经元的胞体（Del Castillo等2012年）。DFMB59基因的几个突变已被鉴定，其中一个突变与神经冲动的传输中断有关（Delmaghani等2006年）。与神经信号中断相反，Delmaghani等（2006年）发现耳蜗中保留了IHC和OHC，并推测这种pejvakin突变导致听神经的不同步放电，从而出现严重异常的ABR，包括ABR早期波的缺失和V波的延迟。这种ANSD的遗传方式是常染色体隐性遗传（Mujtaba等2012年）。

Diaph3基因是一种常染色体显性遗传的听神经病（AUNA1）的原因。该基因编码一种有助于维持细胞极性和形状的蛋白质，对富含肌动蛋白的突触后树突棘起到至关重要的作用（Schoen等2010年）。由于过度表达Diaph3，Schoen等（2010年）假设IHC突触最先受到影响，OHCs的功能得到保留。然而，随着听力损失的进展最终会累及OHC，在五、六十年后出现严重的SNHL（Starr等2004年）。

与孤立的遗传原因不同，ANSD也可能是遗传性综合症的一部分，如Charcot–Marie–Tooth或Friedreich共济失调，其个体可以表现出一系列的感觉和/或运动神经病变。在周围听觉系统受影响的病例中，耳蜗的感觉细胞不受影响，因此，OAE可被引出，IHC与听神经纤维之间的突触存在。功能障碍沿着外周听觉神经发生，偶尔也发生在中枢神经系统，导致ABR反应异常（见下文 "获得性或迟发性的ANSD "一节，讨论外周神经病引起的ANSD）。

ANSD的诊断也可能来自散发的或综合征性的遗传模式，导致双侧或单侧的耳蜗神经缺失（Clemmens等2012年）。Liu等(2012年)推测，先天性耳蜗发育不良可能是单侧ANSD的潜在机制。Roche等（2010年）发现，很大比例的ANSD患耳（28%）有耳蜗神经缺失的证据，因此影像学可以成为检查单侧和双侧ANSD病例中耳蜗神经的有用工具。

02. 获得性ANSD

ANSD的听觉表现可在出生后早期出现，也可表现为后天获得，在生命的后期表现出来。

早期获得

获得性ANSD最重要的围产期风险因素是新生儿在重症监护室（NICU）中停留时间过长（Teagle等2010年），其中缺氧、早产和高胆红素血症是ANSD的潜在原因。

缺 氧

部分动物实验的证据表明，缺氧导致的IHC损伤比OHC损伤更大 （Mazurek等2003年，Sawada等2001年，Shirane等1987年）。Sawada等（2001年）研究了成年南美栗鼠轻度长期缺氧的影响。他们发现经过一段时间的实验性缺氧，ABR的振幅下降，而OAE与基线相比基本无变化。扫描电镜显示IHC胞质突起，胞质肿胀，纤毛排列紊乱，而OHC相对正常。因而得出长期轻度缺氧对IHC的影响先于OHC的结论。

早 产

早产是ANSD的风险因素。重症NICU死亡的婴儿颞骨解剖显示，大部分早产儿有IHC的缺失 (Amatuzzi等2001年，Amatuzzi等2011年)。早产似乎存在一个与早熟有关的合并因素（Beutner等2007年，Teagle等2010年），会选择性损伤此期的IHC。Amatuzzi等（2011年）发现，NICU中具有选择性IHC损伤的婴儿的平均年龄是孕32周，而正常婴儿和那些同时表现出OHC和IHC损失的婴儿的平均年龄是孕36周。

高胆红素血症

当过多的胆红素（血红蛋白或红细胞的分解产物）在体内积累会发生高胆红素血症。由于婴儿的肝脏系统尚未成熟，临床上显著升高的胆红素水平尤其值得关注。由于母乳喂养不良、败血症、中枢神经系统出血、母婴血液不相容、代谢紊乱、感染以及与胆红素结合或排泄减少相关的综合征等原因（Porter等2002年），足月婴儿也可出现这种情况。

在正常的功能系统中，未结合的脂溶性胆红素被白蛋白运送到肝脏，在肝脏中转化为水溶性的形式，然后通过胆汁排出体外。与成人相比，婴儿的血容量小和血红蛋白浓度增加，血细胞寿命缩短，这些因素使新生儿面临高水平的未结合胆红素风险。再加上肝脏对胆红素的吸收和结合的缺陷，导致了高水平的非结合胆红素和新生儿生理性黄疸（Gartner等2001年）。如果白蛋白上的结合位点达到饱和，或者存在酸中毒、败血症等情况进一步破坏血脑屏障，未结合的胆红素可以通过婴儿未成熟的血脑屏障（Rosenthal等1997年）。过量的非结合胆红素具有神经毒性，会进入脑细胞并改变周围和中枢神经系统的神经元功能，这种情况被称为胆红素脑病或kernic- terus (Shapiro等2011年)。损伤的部位主要包括基底节、海马、颅神经核和小脑蚓部。选择性损伤听觉脑干核团和听神经螺旋神经节会导致ABR的异常。高水平的非结合胆红素对中枢神经系统和听觉神经功能有广泛的影响。然而，听觉系统中的感觉细胞通常不受影响。因此，OAE是正常的。  

由于神经发育迟缓或高胆红素血症、脑积水、缺氧、代谢毒素和/或炎症等因素，围产期诊断的ANSD可能是永久性或暂时性的(Uus2011年)。Madden等（2002年）等报道，患有黄疸的婴儿从确诊为ANSD到12月龄时，其听阈往往表现出显著的改善，18月龄时听阈基本稳定。相比之下，有ANSD基因突变的婴儿没有表现出听力阈值的改善。英国NHS NHSP(2013年)指南建议，对于诊断为ANSD的婴儿，在修正8-10周龄时复测ABR，并考虑在修正12-18月龄时再复测ABR，具体视情况而定。可以通过基因测试、详细的病史和出生史、神经系统检查以及行为和功能性听觉能力的定期监测等措施来确定每个婴儿的情况。

后天获得性ANSD

ANSD发生在儿童期或成年期，可能与遗传或疾病过程导致的周围神经病变有关。

在某些情况下，神经病变会影响听神经。例如，Charcot-Marie-Tooth病是一种与神经病变相关的遗传性疾病，可以影响运动和感觉神经(Santarelli等2013年)。在临床和遗传上具有异质性，有50多种可能的基因突变导致该疾病，并可能具有显性、隐性或X连锁遗传模式。Charcot-Marie-Tooth病的一些亚型与影响听神经的脱髓鞘或轴突周围神经的病变有关（Rance等2012年）。其发病年龄从儿童期到成年期不等。

Friedreich共济失调通常在成年人中发病，是另一个可以影响听神经的遗传性多发性神经病。其他与ANSD相关的遗传性综合症包括但不限于Leber氏遗传性视神经病、Mohr- Tranebjaerg综合症和Refsum病(Manchaiah等2011年)。

与遗传性周围神经病变相关的ANSD通常是进行性的。虽然症状可能发生在儿童时期，但有些人可能直到晚年才出现症状。潜在的疾病过程（如脱髓鞘与轴突神经病变）可导致ABR潜伏期和振幅出现各种异常。

Rance等（2008年）提出，轴索神经病变时ABR潜伏期可正常，但由于参与反应的神经元数量减少，振幅会降低。脱髓鞘疾病可导致传输时间延迟，从而出现ABR潜伏期延长（Chiappa等1975年）。Rance等（2012年）认为，随着疾病的进展，轴突和脱髓鞘对ABR的区别可能不太明显。

对于脱髓鞘疾病，传导时间减慢可能是唯一的最初表现；然而随着疾病的进展和不同神经纤维发生不同程度的脱髓鞘，传导时间可能变得不同步，导致延迟的潜伏期和降低的振幅。

对于轴突疾病，最初的ABR可能显示潜伏期正常，但振幅降低；然而随着疾病的进展，继发于轴突丧失的脱髓鞘也可能发生，ABR可能同时显示潜伏期延迟和振幅降低。

迟发性ANSD也可由非遗传因素引起，如免疫反应、感染、系统性疾病、恶性肿瘤、有毒物质、营养不良和内分泌疾病(Amato等2002年)。

这类神经病变的例子包括慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、格林-巴利综合征和爱泼斯坦-巴尔病毒。在单侧迟发性ANSD病例中，Liu等(2012年)推测神经退行性变(如腮腺炎等疾病过程)也可能是一种潜在的机制。

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