先天性感音神经性听力损失（SNHL）最常见的遗传原因是GJB2基因突变。GJB2相关听力损失在世界范围内无处不在，是一种非常普遍的值得注意的遗传病。自1997年首次报道GJB2基因相关听力损失以来，已在世界各地的多种不同人群中发现了该基因突变。GJB2基因编码缝隙连接蛋白26（Cx26），是耳蜗缝隙连接的主要成分。从出生时的重度耳聋，到儿童晚期出现的轻度、进行性听力损失，GJB2基因相关听力损失的程度不等，并且高度依赖于基因型。

以下几种GJB2A基因突变特别普遍：


 35delG，常见于欧洲和中东
 235delC，常见于东亚
 V37I，常见于东南亚
 W24X，在印度占主导地位
 其他突变，如167delT和R143W，在比较有限的人群中被报道

GJB2基因突变可导致以下几种临床表型：

1.耳聋DFNA3A型：常染色体显性遗传性耳聋

听力损失在10至20岁之间检测到，严重程度存在显著的家族内变异性，在第一个十年仅限于高频，并在10至50岁之间发展到中频。已报道的GJB2基因突变位点有R75W、R143Q、C202F、W44C、D179N、W44S、R184Q。

2.耳聋DFNB1A型：常染色体隐性遗传性耳聋

常常是语前严重感音神经性听力损失，在所有频率听力阈值都急剧升高。所有耳聋患者的其他临床表现正常，没有外耳异常、视网膜病变或肾脏缺陷，智力正常。已报道的GJB2基因突变位点有M34T、W77X、W24X、 W77R、35delG、E47X、E118del、R184P、R143W、167delT、51del12insA、235delC、L90P、R143W、V37I、D159V、280_284dup、IVS1+1G>A、V84L、313del14、-3438C>T、V84M、W44X、Y136X。

M34T和V37I变异在听力损失患者中的检出率比对照人群显著提高。这些变异中的任何一种的纯合子或复合杂合子个体都有轻度至中度听力损失。因此有研究得出结论，M34T和V37I对常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失具有致病性，表现力可变且外显率不完全。

约10%的GJB2基因突变患儿耳声发射检测（用于检测外毛细胞功能）结果呈阳性，与听神经病一致。同时也有听神经病患者检出GJB2基因纯合子或复合杂合子突变。因此有研究认为，GJB2基因突变导致的缝隙连接蛋白功能缺失不一定会破坏所有外毛细胞功能。

GJB2和/或GJB6基因突变而患有DFNB1耳聋的54%患者会表现出前庭功能障碍。大多数患有眩晕的DFNB1患者必须躺下，眩晕症状才能缓解，48%的患者报告眩晕干扰了日常生活。据报道，有眩晕症状的患者中GJB2截短突变的病例明显多于非截断突变的病例。因此有研究认为，前庭功能障碍在耳聋患者中比之前认识到的更常见。

3.Vohwinkel综合征：常染色体显性遗传病

一种残缺性掌跖角化病，与指关节上的蜂窝状角化病和海星样角化病有关。已报道GJB2基因突变位点有D66H、Y65H。

4.皮肤角化病、掌跖、耳聋：常染色体显性遗传病

特征是角化病局限于手掌和足底，以及不同程度的进行性感音神经性听力损失。发病于儿童期，不存在其他皮肤或全身异常。已报道的GJB2基因突变位点有G59A、R75Q、H73R。

5.角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（KID）：常染色体显性遗传病

特征是感音神经性听力损失、畏光和角膜血管形成、手掌和足底角化过度、红细胞角化病、滤泡角化过度以及复发性细菌和真菌感染。一部分KID患者可能会发展为多发性囊性毛囊瘤，这些肿瘤容易发生恶性转化和转移。已报道的GJB2基因突变位点有D50N、G12R、S17F、D50Y、G45E。

6.Hystrix 样鱼鳞病伴耳聋（HID 综合征）：常染色体显性遗传性角化疾病

特征是感音神经性耳聋和影响整个躯体的皮肤尖刺状角化过度。患儿出生后第一年，即出现尖刺状鹅卵石状角化过度，覆盖整个皮肤表面，手掌和脚底仅受到轻微影响，可能存在瘢痕性脱发。已报道的GJB2基因突变位点有D50N。

7.Bart-Pumphrey 综合征（BAPS）：常染色体显性遗传病

特征是感音神经性听力损失、掌跖角化病、指节垫和白甲，临床表型有相当大的变异性。已报道的GJB2基因突变位点有N54K、G59S。

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GJB2双等位基因截短突变相关的听力障碍程度显著高于双等位基因非截断突变相关的听力障碍程度。轻度至中度听力障碍有几种常见突变：M34T、V37I和L90P。

Cx26由四个跨膜结构域（TM1-TM4）、两个细胞外环（E1和E2）、TM2 和TM3之间的细胞质环（CL）以及细胞质氨基末端（NT）和羧基末端（CT）结构域组成。六个连接蛋白寡聚形成跨膜连接子，相邻细胞中的两个连接子相互对接，形成完整的细胞间缝隙连接通道。

有研究分析了与GJB2基因错义突变相关的潜在致病性和基因型-表型相关性，致病性或潜在致病性突变在GJB2的TM2结构域中富集，其中大多数与隐性遗传病有关。对连接蛋白对接和缝隙连接通道功能的形成至关重要的六个保守的半胱氨酸残基位于E1和 E2中（每个三个），E1富集具有综合征和显性非综合征表型的突变。在导致显性遗传病的44个错义突变中，19个（43%）位于E1上。位于E1/TM1边界（A40V）或 E1/TM2边界（H73R、R75W、R75Q） 的突变也与综合征性耳聋有关。NT中的突变会增加异常半通道开放的可能性，角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征被认为是由通道不断泄漏离子引起的，因此，影响 NT 基序四个残基（G11、G12、N14 和S17）的突变都与常染色体显性遗传性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征有关。Cx26晶体结构中跨越V43-E47的五个残基片段，负责Ca2+配位以及细胞间相互作用，高度富集了导致显性遗传病的突变。CT和CL结构域对变异具有耐受性。

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